Discinesia biliare o disfunzione dello sfintere di Oddi (SOD Sphinctere Oddi Disfunction).

Lo sfintere di Oddi è una valvola muscolare (sfintere) che controlla il flusso dei succhi digestivi (bile e succo pancreatico) attraverso i dotti che provengono dal fegato e dal pancreas e vengono immessi nella prima parte dell’intestino tenue, il duodeno. La disfunzione dello sfintere di Oddi (SOD = Sphincter Oddi Disfunction) descrive la situazione in cui lo sfintere non si rilassa al momento opportuno, a causa di cicatrici o spasmi. Il mancato svuotamento ed il rigurgito dei succhi provocano episodi di grave dolore addominale.

Grafico di manometria dello sfintere di Oddi

I Medici spesso considerano la SOD (Sphincter Oddi Disfunction) nei Pazienti che presentano attacchi ricorrenti di dolore, dopo la rimozione chirurgica della colecisti. Più di mezzo milione di questi interventi chirurgici vengono eseguiti ogni anno negli Stati Uniti d’America e il 10-20% di questi pazienti si presenta successivamente con dolori continui o ricorrenti. La SOD viene anche considerata in alcuni Pazienti che soffrono di attacchi ricorrenti di pancreatite.

Oltre la metà di questi Pazienti è indagata con studi di laboratorio o imaging (analisi del sangue, ultrasuoni, TAC o MRCP, Colangio Pancreato Risonanza Magnetica) per diagnosticare una calcolosi biliare. La MRCP (colangiopancreatografia a risonanza magnetica o CPRM) è oggi un buon test, non invasivo, per il controllo dei sistemi di drenaggio biliare e pancreatico.

Sulla base della storia dei Pazienti, degli esami fisici e di altri dati clinici, i Medici possono classificare questi pazienti come dotati di SOD di tipo I e II. La SOD tipo 1 è quella che si presenta clinicamente come una colica biliare. Quella di tipo 2 assume l’aspetto clinico di una pancreatite. Queste categorie aiutano a guidare il trattamento della malattia e si basano su un sistema chiamato criteri di Milwaukee.

II due dotti, il pancreatico ed il biliare, sboccano insieme in una struttura a forma d’imbuto che si chiama “ampolla di Vater”, che costituisce un canale comune. Ciò spiega, in parte, la genesi delle pancreatiti biliari, in cui la fanghiglia biliare e lo stop dello scarico delle vie biliari, per incremento della pressione a monte, è causa di pancreatite e lo stesso accade quando, con manovre invasive di incannulamento della via biliare principale, si genera pressione nella via escretrice, con conseguente rischio di sviluppare pericolose pancreatiti post- CPRE.

Dal punto di vista anatomico, le fibre di muscolo liscio nello sfintere sono disposte sia circolarmente che longitudinalmente. Lo sfintere del coledoco è stato individuato nel 1681 da Francis Glisson, ma ha preso il nome successivamente da Ruggero Oddi, che ha pubblicato le sue osservazioni morfologiche sullo sfintere nel 1887, mentre era uno studente di Medicina all’Università di Perugia in Italia.

Lo sfintere di Oddi è composto da tre segmenti contigui:

• lo sfintere coledocico che circonda il dotto biliare comune distale
• lo sfintere pancreatico lungo il dotto di Wirsung
• lo sfintere ampollare che circonda il canale comune.

Anatomia dello sfintere dell’Oddi

Alcuni studi manometrici hanno mostrato che la lunghezza dello sfintere fisiologico è di circa 8-10 mm, più corta rispetto a quella dello sfintere anatomico.

Normali funzioni dello sfintere di Oddi

Tre sono le funzioni principali:

1. a) regolare il flusso della bile e del succo pancreatico nel duodeno durante la digestione duodenale
2. b) evitare il reflusso dei contenuti duodenali nei dotti biliari e nel pancreas, cosa rischiosa per le conseguenti sepsi delle vie biliari
3. c) stimolare il riempimento della colecisti con la bile epatica.

Tutte e tre le funzioni sembra che siano collegate alla capacità dello sfintere di regolare il gradiente pressorio tra i sistemi dei dotti e il duodeno. Un’attività contrattile con sincronismo opposto tra la colecisti e lo sfintere di Oddi provoca il riempimento della colecisti durante il periodo interdigestivo, che consente la concentrazione della bile ed un’adeguata immissione nel duodeno, al momento in cui deve essere digerito un pasto grasso. Nel caso in cui sia assente o carente questa funzione della colecisti, si hanno i presupposti della sindrome post-colecistectomia.

Fisiologia dello sfintere di Oddi

Il controllo fisiologico dello sfintere di Oddi è multifattoriale, nel senso che la sua attività motoria è coordinata con quella del restante apparato gastrointestinale e con il complesso motorio migrante durante il digiuno. Lo sfintere è anche sensibile a molteplici stimoli neurologici e ormonali e può essere modulato, per mezzo di meccanismi riflessi, da altre aree dell’albero pancreatico-biliare. Esso ha un’innervazione sia simpatica sia parasimpatica e la sua attività viene aumentata dalla stimolazione colinergica.

La colecistochinina sembra essere il principale regolatore ormonale e causa rilasciamento dello sfintere di Oddi, con un effetto reciproco di contrazione sulla colecisti, per avere un’attività sinergica. Il ruolo fisiologico sulla papilla di Vater di altri ormoni gastro-intestinali GI, come la gastrina e la secretina, è meno definito.

Disfunzione dello sfintere di Oddi

La disfunzione dello sfintere di Oddi (SOD) si riferisce a una condizione clinica, caratterizzata da un’ostruzione benigna, non provocata da calcoli, del flusso di bile o del succo pancreatico, che si verifica a livello della giunzione pancreatico-biliare. In termini clinici, l’entità non è ben definita ed è stata oggetto di notevoli controversie. I pazienti con sospetta SOD si presentano generalmente con un inspiegato dolore addominale e qualche volta con gli enzimi epatici aumentati.

La SOD può essere anche riscontrata in una piccola percentuale di Pazienti con pancreatite “idiopatica”. Quando si pensa che la causa dei sintomi del Paziente sia a livello dello sfintere di Oddi, il termine “disfunzione dello sfintere di Oddi” viene preferito a qualsiasi altra terminologia (per esempio, stenosi papillare, discinesia biliare, sindrome post-colecistectomia). Si ritiene che la SOD sia una condizione in cui l’ostruzione parziale del segmento sfinterico presenti una base organica (per esempio, strutturale) o una base funzionale (per esempio, di dismotilità). Di conseguenza, i Pazienti possono essere suddivisi in quelli con stenosi dello sfintere e in quelli con discinesia sfinterica.

Una vera stenosi strutturale dello sfintere e dell’orifizio papillare potrebbe essere dovuta all’infiammazione, alla fibrosi o forse all’iperplasia della mucosa. Le condizioni che possono contribuire al processo infiammatorio/fibrotico comprendono il passaggio di piccoli calcoli nel dotto biliare comune (sabbia) e, probabilmente, episodi ricorrenti di pancreatite.

L’eziologia della SOD funzionale è sconosciuta. In genere è difficile distinguere i Pazienti che hanno una stenosi organica da quelli con una stenosi funzionale, in quanto quasi certamente esiste una sovrapposizione delle eziologie.

Quadri clinici di SOD

Un’alterazione della motilità biliare dovrebbe essere presa in considerazione nei tre quadri clinici elencati di seguito.

• Dolore addominale post-colecistectomia.

La maggior parte degli studi si è occupata della SOD presente in questi Pazienti. In una situazione come questa, si dovrebbero prendere in considerazione le altre cause di dolore addominale superiore, anche perché sono spesso più facili da escludere. La diagnosi differenziale per il dolore post-colecistectomia è alquanto ampia e comprende patologie organiche e funzionali. Le patologie organiche vanno escluse, con opportuni accertamenti, esami di laboratorio o di imaging. Le patologie funzionali, che mimano una colica biliare, sono numerose, a cominciare dalla dispepsia di tipo “biliare”, arrivando a tutte le altre forme di dispepsia, reflusso gastrico e sindrome dell’intestino irritabile.

• Pancreatite idiopatica ricorrente

Alcuni studi recenti hanno evidenziato il legame esistente tra le pancreatiti idiopatiche e la SOD. Questi studi sono stati centrati soprattutto sulle pancreatiti associate alla manometria dello sfintere di Oddi (SO). La manometria dello SO può rivelare un’elevata pressione basale a livello dello sfintere nel 15-57% di questi Pazienti.

• Dolori episodici di tipo colecistico, ma con test diagnostici negativi

(comprese l’ecografia dell’addome e la frazione di eiezione della colecisti). Nei Pazienti con colecisti in situ e dolore di tipo biliare, la colecisti è, generalmente, il punto focale della valutazione. Studi recenti hanno mostrato che alcuni di questi Pazienti possono anche avere una SOD e una manometria dello sfintere di Oddi alterata. Il trattamento ottimale, per questo gruppo di pazienti, richiede ulteriori ricerche.

Clinica dei pazienti con la disfunzione dello sfintere di Oddi

I pazienti affetti da SOD possono essere divisi in due categorie in base alla presentazione clinica. La maggior parte ha dolori addominali del tipo biliare, un piccolo gruppo ha sintomi che possono essere attribuiti al pancreas. Il sistema classificativo della SOD deve tener conto delle diverse eziologie e del sovrapporsi di diverse presentazioni cliniche, quindi si basa sull’anamnesi clinica, sugli esami di laboratorio e sui risultati della colangiopancreatografia retrograda endoscopica diagnostica (CPRE) e distingue i Pazienti con dolori di tipo biliare in tre gruppi:

Classificazione biliare di Milwaukee

I criteri sono:

1. Dolore di tipo biliare tipico
2. Enzimi epatici alterati (AST e/o fosfatasi alcalina con un aumento superiore a 2 volte la norma in almeno due occasioni)
3. Drenaggio ritardato del contrasto ERCP (> 45 minuti)
4. Dotto biliare comune dilatato (> 12 mm)

Classificazione della disfunzione dello sfintere

• Biliare di I tipo – riunisce tutti i tipi di sopra (1,2,3 e 4)
• Biliare di II tipo – dolore tipico di tipo biliare (1) più uno o due tra 2, 3 e 4
• Biliare di III tipo – solo dolore di tipo biliare (1)

In termini eziologici, i Pazienti di I tipo presentano probabilmente una vera stenosi anatomica dello sfintere, quelli di II tipo un restringimento strutturale, funzionale o misto, mentre in quelli di III tipo di solito la stenosi è funzionale.

Alcuni Specialisti hanno trovato questo sistema classificativo utile per determinare quali Pazienti hanno maggiore probabilità di avere valori normali alla manometria SO e quali possono rispondere alla sfinterotomia endoscopica.

Sfinterotomia endoscopica

La maggior parte dei Pazienti esaminati per una SOD sospetta è già stata sottoposta a una precedente colecistectomia. In molti di essi si è notevolmente attenuato il dolore dopo la colecistectomia, ma dolori addominali ricorrenti si ripresentano dopo l’intervento chirurgico. Altri non hanno tratto nessun beneficio dalla colecistectomia, anzi ne hanno ricavato persino un peggioramento, probabilmente a causa della rimozione di un serbatoio di riserva.

Gli attacchi ricorrenti di dolore, spesso, compaiono entro 3-5 anni dall’intervento. Il dolore, di solito, ha caratteristiche simili a quello precedente la colecistectomia; è tipicamente localizzato nel quadrante superiore destro dell’addome o all’epigastrio, con o senza irradiazione verso la spalla destra, la scapola o la schiena ed è di solito stabile e non di tipo colico. Nella maggior parte dei Pazienti, gli episodi di dolore all’inizio si verificano raramente, durano diverse ore e sono seguiti da intervalli asintomatici. In alcuni soggetti la frequenza e la gravità degli attacchi progrediscono nel tempo e su una sindrome di dolore cronico di base si sviluppano episodi acuti intermittenti.

La relazione che intercorre tra gli episodi di dolore e i pasti presenta una certa variabilità. Spesso si verifica un attacco di dolore entro due o tre ore dal pasto; molti Pazienti possono identificare in certi cibi (cibi grassi o speziati) il fattore scatenante degli attacchi. Sfortunatamente, altri episodi dolorosi non sembrano avere una relazione significativa con i pasti o con il tipo di cibo. Un sottogruppo di Pazienti è risultato sensibile ai farmaci contenenti oppiacei, che causano esacerbazione del dolore addominale, in quanto agiscono aumentando il tono sfinteriale dell’Oddi.

La stragrande maggioranza dei Pazienti che si sottopongono a un controllo per sospetta SOD è di sesso femminile, con un’età tipica di 30-50 anni ed è stata sottoposta a una precedente colecistectomia. La ragione della predominanza del sesso femminile non è chiara, ma semplicemente può riflettere la più alta incidenza dei calcoli biliari in questo sesso e quindi la conseguente colecistectomia.

Diagnosi

L’esame obiettivo tra un episodio di dolore e l’altro è normale. Durante un attacco di dolore il Paziente è abbattuto, ma senza febbre. L’esame addominale è di solito significativo soltanto per un’aspecifica dolorabilità alla palpazione. Sono assenti, invece, febbre, organo-megalia palpabile e segni certi di peritonite (si escludono i Pazienti con pancreatite). Gli esami di laboratorio, eseguiti durante o immediatamente dopo un episodio di dolore, possono risultare utili. Durante un attacco acuto alcuni Pazienti presentano transitori aumenti dei livelli degli enzimi epatici (AST, fosfatasi alcalina) e/o pancreatici (amilasi, lipasi). Dosaggi enzimatici ripetuti possono essere utili perché questi aumenti sono caratteristicamente episodici. Nella maggior parte dei Pazienti visitati per una sospetta SOD questi test, così come la conta leucocitaria, risultano normali. La diagnosi di SOD inizialmente si basa su un sospetto clinico. Diversi test diagnostici sono stati considerati utili nella definizione della SOD, ma nessuno di quelli attualmente utilizzabili è risultato essere il test ideale e la loro attendibilità è controversa. La manometria dello sfintere oddiano rientra in queste criticità.

Test diagnostici utilizzati nella disfunzione dello sfintere di Oddi

Test diagnostici non invasivi

• Enzimi epatici e/o pancreatici durante il dolore
• Test che provocano il dolore (test di Nardi)
• Ecografia con pasto grasso
• Ecografia con secretina
• Scintigrafia quantitativa epatobiliare

Test diagnostici invasivi

• Colangiopancreatografia retrograda endoscopica (CPRE)
• Manometria endoscopica dello sfintere di Oddi

Trattamento

Quando i sintomi sono gravi, il trattamento standard consiste nell’eseguire una procedura endoscopica chiamata CPRE (colangiopancreatografia retrograda endoscopica). La CPRE è una procedura per l’esame o il trattamento del dotto biliare e del dotto pancreatico. La procedura comporta il rischio di gravi complicanze e viene eseguita sotto sedazione da Gastroenterologi esperti nella metodica. Combina l’uso di raggi X e del duodenoscopio, che viene inserito nel duodeno, dove arrivano il dotto biliare e i dotti pancreatici. Viene introdotto un catetere nel canale operativo del duodenoscopio, che inietta mezzo di contrasto per visualizzare i dotti biliari. Dopo di ciò, si valutano i tempi di svuotamento delle vie biliari.

Una procedura aggiuntiva, la manometria dello sfintere di Oddi (SOM), prevede il passaggio di un catetere nel dotto biliare e/o del dotto pancreatico durante la CPRE per misurare la pressione dello sfintere biliare e/o pancreatico. È considerata la modalità diagnostica gold standard per la SOD.

Il trattamento dipende da ciò che si trova. Può comportare il taglio dello sfintere muscolare (sfinterotomia), sia per rimuovere eventuali calcoli sia per ridurre la stenosi o gli spasmi dello sfintere oddiano.

La CPRE comporta un rischio significativo di complicanze. In particolare, la CPRE (con o senza manometria dell’Oddi) può causare un attacco di pancreatite nel 5-10% dei casi. Queste complicanze (o sequele) si risolvono in pochi giorni in Ospedale, circa l’1% dei pazienti subisce un attacco importante, con danni maggiori. La sfinterotomia comporta anche un piccolo rischio di altre complicazioni gravi, come il sanguinamento e la perforazione e la possibilità di restringimento ritardato di un dotto (stenosi) a causa di esiti cicatriziali.

I Pazienti con un analogo problema di dolore, ma che hanno anomalie minime o nulle su esami del sangue e scansioni standard (inclusa la CPRM), sono classificati come aventi SOD di tipo III. Gli episodi di dolore sono causati da uno spasmo intermittente dello sfintere. È molto difficile valutare e gestire efficacemente i pazienti con SOD di tipo III. Alcuni Medici sono scettici sulla sua esistenza, o presumono che faccia parte di un problema più ampio di un disturbo digestivo funzionale come la sindrome dell’intestino irritabile.

A causa dei rischi della CPRE, i Pazienti con sospetta SOD III sono generalmente invitati a provare prima i trattamenti medici. Alcuni rispondono all’uso di farmaci antispastici e/o antidepressivi, che possono aiutare a ridurre il dolore. Ci sono stati studi di altre terapie mediche, come i farmaci che bloccano i canali del calcio. Nonostante alcuni rapporti incoraggianti, questi metodi non si sono dimostrati efficaci in generale e non sono ampiamente utilizzati.

I Pazienti che falliscono questi approcci (almeno quelli con sintomi gravi) sono generalmente inviati allo Specialista nei centri di riferimento. Un’ulteriore valutazione può comportare test aggiuntivi o più specializzati per aiutare a orientare le opzioni di trattamento.

Studio di ricerca clinica

Le incertezze sulla diagnostica e il trattamento della disfunzione dello sfintere di Oddi (e i rischi implicati) impongono ulteriori indagini scientifiche.

Il National Institutes of Health ha recentemente finanziato un importante studio chiamato “EPISOD” in 6 importanti centri di gastroenterologia negli Stati Uniti.

Gli studi sono condotti presso i centri situati in:

Ospedale Johns Hopkins, Baltimora, MD

Università di Alabama a Birmingham, Birmingham, AL

Digestive Disease Center dell’Università di Carolina del Sud, Charleston, SC

Indiana University, Indianapolis, IN

Centro medico della contea di Hennepin, Minneapolis, MN

Virginia Mason Medical Center, Seattle, WA

Nozioni di anatomia dell’apparato sfinteriale

Trattamento terapeutico

1. a) Trattamenti non invasivi

• Dieta con pochi grassi
• Analgesici
• Nitrati
• Calcioantagonisti
• Anticolinergici (per esempio, diciclomina)

1. b) Trattamenti invasivi

• Dilatazione endoscopica con palloncino

Catetere a palloncino per dilatazione pneumatica delle vie biliari

• Iniezione di tossina botulinica
• Stent temporaneo (biliare o pancreatico)

Stent biliare endoscopico

• Asportazione dello sfintere
• Sfinterotomia endoscopica
• Sfinteroplastica chirurgica

Alcuni dati sorprendenti riguardano l’efficacia delle terapie farmacologiche in pazienti con una SOD manometricamente documentata. Come approccio iniziale i Pazienti dovrebbero seguire un ciclo di terapia medica, che comprende una dieta povera di grassi, antispastici e analgesici che non danno assuefazione. Farmaci come la nitroglicerina sublinguale, la nifedipina e la diciclomina hanno un’efficacia variabile e sembra che agiscano meglio nei Pazienti con sintomi leggeri e rari. Nessuno di questi farmaci è specifico per lo sfintere di Oddi e il loro uso è spesso limitato dagli effetti collaterali.

I trattamenti invasivi possono essere necessari per quei Pazienti con sintomi più gravi in cui la terapia conservativa non ha avuto successo. La dilatazione endoscopica con palloncino e lo stent temporaneo rappresentano alternative all’asportazione dello sfintere.

La dilatazione idrostatica con il palloncino ha dato risultati diversi e può provocare un rischio reale di pancreatite quando viene eseguita per la SOD. Alcuni studi più recenti, che usano la dilatazione dello sfintere con palloncino per rimuovere i piccoli calcoli del dotto comune, non hanno mostrato una percentuale di pancreatiti particolarmente alta. Sebbene sia emerso, da uno studio non controllato, che alcuni Pazienti abbiano avuto beneficio dalla dilatazione con palloncino, il valore di questo metodo nel trattare i pazienti con SOD non è stato dimostrato in modo soddisfacente e attualmente questa tecnica ha un ruolo piuttosto limitato. Anche l’inserimento di stent biliare o pancreatico temporaneo può destare concettualmente molto interesse, se si considera la difficoltà di prevedere quali Pazienti risponderanno alla sfinterotomia e il rischio potenziale di pancreatite nei Pazienti con dotti biliari non dilatati. Sono molto limitati i dati disponibili da trial sull’uso di stent per la SOD. L’uso di stent semplici non è comunque privo di rischi. Recentemente è stata proposta l’iniezione intrasfinterica di tossina botulinica, un potente inibitore del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose, come metodo per abbassare la pressione sfinterica nei pazienti con SOD. Attualmente questo metodo non viene utilizzato in clinica.

La sfinterotomia nella SOD

La maggior parte dei soggetti in cui le misure non invasive non hanno successo potrebbe essere considerata candidata alla sfinterotomia endoscopica. In questo senso è utile la distinzione dei Pazienti secondo la classificazione biliare di Milwaukee perché quelli biliari di I tipo possono presentare una risposta favorevole alla sfinterotomia endoscopica in oltre il 90% dei casi. Anche Geenen e collaboratori hanno mostrato, in uno studio prospettico randomizzato, che i Pazienti biliari di II tipo hanno una risposta molto buona alla sfinterotomia (92%), quando la pressione basale sfinterica elevata è documentata da una manometria SO.

L’asportazione chirurgica dello sfintere di Oddi (sfinterotomia o sfinteroplastica) viene usata principalmente nei soggetti con calcoli biliari. Alcuni studi che descrivono l’uso di questa tecnica in soggetti con dolore postcolecistectomia, hanno dimostrato buoni risultati nel 43-68% dei pazienti sottoposti a un follow-up a lungo termine (2-4 anni). Anche i Pazienti con pancreatite ricorrente dovuta alla stenosi dello sfintere pancreatico possono essere candidati per la sfinteroplastica chirurgica. Il rischio complessivo di una nuova stenosi dopo sfinterotomia endoscopica sembra piuttosto basso. Manoukian e collaboratori hanno riportato una percentuale di restenosi del 4.7% tra 85 pazienti sottoposti a sfinterotomia endoscopica per la SOD di II tipo e seguiti per 7 ± 3 anni. Una percentuale simile di restenosi è stata riscontrata tra i pazienti che avevano eseguito una sfinterotomia endoscopica per coledocolitiasi. In altre casistiche le percentuali di restenosi sono più elevate.