COMPENDIO di MALATTIE dell’APPARATO DIGERENTE

Cap. 1. Ittero e prurito

Cap. 2. Colestasi intraepatica, Cirrosi Biliare e Colangite Sclerosante primitive

Cap. 3. Colestasi extraepatica, Calcolosi biliare

ITTERO E PRURITO (Cap.1)

L’“ittero” è la colorazione gialla che assumono le mucose e la cute quando aumenta in circolo la bilirubina, quando nel siero ematico essa è superiore a 2-3 mg./dl. Il prurito è il primo sintomo della colestasi.

“Colestasi” è il termine con il quale si indica l’aumento dei sali biliari (dosaggio plasmatico superiore a 6 micromoli/lt), siano essi soli (glicoconiugati primari) o insieme ad altri componenti della bile (colesterolo, bilirubina).

Subittero è la colorazione giallastra delle sclere e della mucosa sottolinguale quando la bilirubina serica è compresa tra 1,5 e 3 mg/dl.

La bilirubina non coniugata è liposolubile; quella coniugata è idrosolubile; entrambe hanno affinità per l’elastina.

Metabolismo della bilirubina

La bilirubina deriva dall’emoglobina dei globuli rossi invecchiati per l’80% della sua produzione (250-300 mg. di pigmento prodotto nelle 24 ore) e per il 20% dal catabolismo di emoproteine diverse (mioglobina, citocromo, catalasi, perossidasi).

La bilirubina si lega all’albumina plasmatica: l’albumina ha tre siti per legare la bilirubina; due sono ad alta affinità.

Fattori endogeni ed esogeni competono con tale legame con rischio che venga superata la barriera emato-encefalica e si determini un ittero nucleare, cioè dei nuclei encefalici.

I fattori endogeni che competono con il legame albumina-bilirubina sono: il pH ematico (l’acidosi) e gli acidi grassi non esterificati.

Quelli esogeni sono: la bromo-sulfon-ftaleina (BSF), il verde di indocianina ed alcuni farmaci (i sulfamidici ed i salicilati).

La bilirubina viene captata dalla cellula epatica dopo che si è staccata dall’ albumina.

La blirubina è una molecola non idrosolubile; la coniugazione che avviene tramite l’enzima glicuronil-trasferasi, in presenza di acido uridin-difosfo-glicuronico (UDPGA), la trasforma in monoconiugati e diconiugati e la rende idrosolubile.

Le Sindromi di Gilbert e di Crigler-Najjar si hanno quando vi è un difetto dell’enzima glucuronil-trasferasi.

I coniugati della bilirubina sono escreti nel canalicolo biliare, come anche altri anioni organici (la bromo-sulfon-ftaleina o BSF, il rosa bengala e mezzi di contrasto colecistografici come la iodipamide).

I sali biliari hanno un meccanismo di escrezione diverso. A riprova di ciò abbiamo che nella sindrome di Dubin-Johnson l’escrezione dei sali biliari è normale, mentre non lo è quella della bilirubina e di altri anioni organici.

La bilirubina è escreta con bile, eliminata nel lume intestinale, dove batteri e flora intestinale, la trasformano in corpi bilinoidi o urobilinogeni, che divengono biline color marrone, indi mesobilirubina ed infine stercobilinogeno.

Dei corpi bilinoidi solo una piccola parte torna al fegato formando il circolo enteroepatico, mentre pochi vanno nel circolo sistemico e nelle urine.

L’urobilinogeno fecale si forma nella misura di 50-250 gr./die; aumenta negli itteri emolitici, si riduce in quelli ostruttivi. Nelle urine l’urobilinogeno è 4 mg./24 ore; negli itteri ostruttivi è assente, aumenta in quelli emolitici. Il reperto urinario di incremento di urobilinogeno con assenza bilirubina depone per ittero emolitico.

Negli itteri epatocellulari, quelli da danno epatico, l’urobilinogeno può aumentare nelle urine per difettosa attività secretoria poichè il circolo enteroepatico è interroto. L’urobilinogeno è ridotto nelle urine in caso di accellerato transito intestinale e se è presente insufficienza renale.

Classificazione degli itteri

Gli itteri possono distinguersi in:

1- Itteri pre-epatici: sono quelli determinati da eccesso di produzione di bilirubina eritropoietica, per eritropoiesi inefficace, per emocateresi. Essi sono gli itteri emolitici e quelli da emoglobinopatie;

2- Itteri epatici: si distinguono a loro volta in:

– 2A: itteri da deficit selettivo di captazione, di coniugazione, di trasporto ed escrezione della bilirubina, in assenza di danno epatocellulare;

– 2B: itteri da deficit complesso in presenza di danno epatocellulare acuto o cronico;

3- Itteri post-epatici (o colestatici): sono gli itteri da ostruzione intra o extra epatica delle vie biliari.

Diagnosi differenziale degli itteri

Nella diagnostica del paziente itterico bisogna procedere con la solita metodologia clinica:

iniziare con l’anamnesi: indagare sul luogo di origine, sulla familiarità, sui viaggi in zone endemiche, su eventuale abuso etilico, su chirurgia addominale effettuata, su trasfusioni o altri contatti parenterali subiti, su terapie farmacologiche seguite. E’ importante conoscere i caratteri di esordio dell’ittero e la sintomatologia associata.

L’esame obiettivo inizierà con il valutare le condizioni generali, lo stato di nutrizione, se c’è anemia, se vi sono manifestazioni cutane (spider naevi, porpora, lesioni da grattamento), se c’è ascite o se vi sono circoli collaterali, epatosplenomegalia, segno di Murphey, segno di Curvoisier-Terrier.

Si richiederanno l’esame delle urine e delle feci per indagare sulla bilirubinuria e sulla urobilinuria, per vedere se ci sono acolia, ipocolia, sangue occulto fecale, steatorrea.

Gli esami biochimici da richiedere saranno: dosaggio della bilirubina, delle transaminasi, della fosfatasi alcalina, della gammaGT, l’elettroforesi proteica, l’attività protrombinica, il colesterolo, i sali biliari, i globuli rossi, l’emoglobina, i reticolociti, le piastrine, il test di Coombs, le emoglobine patologiche.

Si dovrà poi programmare lo studio delle vie biliari a mezzo di esami strumentali come l’ecografia e/o la Rx diretta dell’addome e/o la Colecistografia orale e/o e/o la colangio-RMN e/o la Colangiografia endovenosa o retrograda endoscopica o percutanea.

Altre indagini ematochimiche dovranno indagare i Markers delle epatiti, si dovrà esegiuire il Test del digiuno, con fenobarbitale e con prednisone.

Come ultimi gradini delle indagini si penserà alla biopsia epatica ed alla laparoscopia.

 

Tutte le procedure diagnostiche di cui sopra, dal semplice esame obbiettivo del paziente agli esami di laboratorio sino alle più sofisticate indagini strumentali debbono essere prescritti seguendo un preciso criterio metodologico essendo a conoscenza sia delle patologie che si vogliono indgare (e che saranno esposte nel prosieguo del Compendio) sia delle metodiche stesse alle quali il paziente viene inviato. Il quale paziente deve essere messo al corrente con scrupolo di ciò cui va incontro, con esauriente spiegazione del rapporto dei rischi e dei benefici cui si espone.

 

Gli itteri pre-epatici (quelli del punto 1) si accompagnano a malattie ematologiche.

 

Parliamo degli itteri epatici, in particolare di quelli di cui al punto 2A da deficit diversi. Mentre quelli del punto 2B sono quelli che si accompagnano a malattie del fegato.

 

2A. Itteri epatici da deficit diversi. Possono essere da:

  1. a) difetto di captazione epatocitaria (si ha allora innalzamento sierico della bilirubina indiretta): sono quelli rappresentati dalla Sindrome di Gilbert, dall’ittero fisiologico neonatale, dall’ittero postepatitico;
  2. b) difetto di coniugazione (si ha sempre innalzamento della bilirubina non coniugata): sono rappresentati dalla Sindrome di Crigler-Naijar, dalla Sindrome di Gilbert, dall’ittero dei prematuri, dall’ittero epatocellulare parziale delle insufficienze epatiche di grado lieve;
  3. c) difetto di escrezione (si ha innalzamento sierico dell bilirubina diretta): si presenta come difetto isolato senza colestasi nella Sindrome di               Rotor, di Dubin-Johnson ed associato alla colestasi negli itteri da farmaci, nell’ittero gravidico, nell’ittero epatocellulare.

 

Descriviamo ora le Sindromi itteriche:

Sindrome di Crigler-Najjar (difetto di coniugazione).

E’ un ittero congenito da alterato metabolismo epatico della bilirubina. E’ un grave difetto congenito dell’enzima uridin-difosfo-glicuronil-trasferasi (UDPGA) nei microsomi delle cellule epatiche.

 

Sindrome di Gilbert: è un’iper-bilirubinemia familiare non-emolitica. Colpisce il 2-5% della popolazione. Riscontro occasionale. L’iperbilirubinemia arriva a 1-5 mg/dl nel siero con elevazione della quota non-coniugata (indiretta). La funzionalità epatica è normale. All’esame fisico il fegato e la milza sono nella norma. Alcune alterazioni riscontrate: riduzione della udp-glicuronil-transferasi con eccesso di bilirubina mono-glicuronata ed una lieve riduzione di sopravvivenza dei globuli rossi. Si diagnostica con il Test del digiuno, con il Test del fenobarbitale. E’ una Sindrome benigna: non necessita terapia, non necessitano controlli.

 

Parliamo ora degli itteri post-epatici, cioè quelli di cui al punto 3. Essi sono:

  1. da ostacolo al deflusso biliare intraepatico (colestasi intraepatica)
  2. da ostacolo al deflusso biliare extraepatico.

Segni associati all’ittero: epatomegalia, dilatazione delle vie biliari, colecisti che può essere palpabile (idrope). Può intervenire un’infezione delle vie biliari (colangite).

Cause dell’ostruzione extraepatica:

– calcolosi del coledoco

– neoplasia del pancreas

– patologie della papilla vateriana

– compressioni estrinseche.

 

 

COLESTASI INTRAEPATICA
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA (CBP)
COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA (CSP) (Cap.2)

COLESTASI INTRAEPATICA

Si parla di colestasi in presenza di una riduzione del flusso biliare canalicolare.

L’ostacolo al flusso biliare è dovuto a cause multifattoriali e può manifestarsi a partire dall’apparato secretore biliare dell’epatocita sino alle vie biliari extraepatiche.

Nella colestasi si determina la ritenzione nel sangue di una o più sostanze normalmente secrete dalla bile, quali: i sali biliari, il colesterolo, i fosfolipidi, la bilirubina, gli enzimi biliari (fosfatasi alcalina, gammaGT, 5-nucleotidasi, Leucin Amino Peptidasi o LAP).

 

Cause di colestasi intraepatica.

  1. A) Epatite virale, Epatite alcolica, Cirrosi. E’ presente danno epatocellulare.
  2. B) Contraccettivi orali, Gravidanza. Sono presenti alterazioni della membrana canalicolare.
  3. C) Farmaci (esempio: clorpromazina). Questi inibiscono la pompa di secrezione dei sali biliari (colestasi ricorrente benigna).
  4. D) Cirrosi Biliare Primitiva (CBP). E’ presente atresia dei canalicoli biliari (colangite destruente con proliferazione cellulare).
  5. E) Colangite sclerosante primitiva (CSP), Colangiocarcinoma. Si ha colestasi a valle (ma sempre intraepatica).

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA (CBP)

E’ malattia colestatica cronica di lunga durata, prevalente nelle donne.

Può decorrere a lungo asintomatica. Il prurito è il primo sintomo che compare.

Si hanno poi astenia e manifestazioni sistemiche su base immunologica.

Fase avanzata: ittero colestatico e sintomi della cirrosi epatica.

Segni di laboratorio:

  • aumento persistente degli enzimi della colestasi e dei sali biliari sierici;
  • presenza di anticorpi anti-mitocondrio (AMA) (nel 97% dei casi);
  • ipercolesterolemia ed aumento delle IgM sono frequenti;
  • fase avanzata: aumento della bilirubuna

 

Caratteristiche patogenetiche.

E’ malattia a patogenesi immunologica, a causa ignota.

E’ caratterizzata da progressiva distruzione dei dotti biliari intraepatici per un processo colangitico cronico di tipo non suppurativo (non c’ è febbre).

E’ possibile una patogenesi autoimmune. L’aggressione immunologica sarebbe diretta contro l’epitelio biliare (colangiociti).

 

Storia naturale.

La Cirrosi Biliare Primitiva (CBP) è una malattia cronica, progressiva, divisibile in 4 stadi evolutivi basati sulla evoluzione clinica.

Stadi I e II asintomatici. Stadio III: prurito.

Stadio IV: manifestazioni cliniche della cirrosi.

Stadio III e IV valutare per trapianto di fegato.

Linee terapeutiche.

Acido urso-desossi-colico migliora i sintomi e gli indici biochimici di colestasi, specie agli stadi I-III, migliora la sopravvivenza e ritarda la necessità del trapianto. L’utilità clinica di farmaci immunosoppressivi e della colchicina sono allo studio. Trapianto di fegato è terapia definitiva, da considerare specie per pazienti giovani.

E’ malattia più frequente nelle donne tra 30 e 60 anni: sindrome colestatica a lungo silente. Prurito è primo sintomo con astenia.

Altri sintomi iniziali: secchezza delle secrezioni lacrimali e salivari (sicca syndrome), patologie artritiche, patologie tiroidee.

Fasi avanzate: ittero colestatico, complicanze tipiche della cirrosi, fragilità ossea di tipo osteoporotico.

 

Diagnosi:

  • segni biochimici di colestasi (aumento degli enzimi di colestasi, dei sali biliari, del colesterolo e della bilirubina in fase avanzata);
  • positività anticorpi anti-mitocondrio (AMA);
  • aumento fosfatasi alcalina e gamma-GT;
  • aumento sali biliari sierici (sempre);
  • ipercolesterolemia con segni di deposito cutaneo di colesterolo;
  • aumento della bilirubina totale e diretta (fase avanzata);
  • aumento delle IgM.

 

E’ sindrome cronica colestatica lentamente progressiva. 4 stadi clinici.

Non tutti i pazienti arrivano al 4° stadio; al 3° stadio dovrebbero essere valutati per trapianto.

 

Fase elementi diagnostici durata media
1 preclinica non noti Sconosciuta
2 asintomatica Colestasi biochimica 2-20 anni
3 sintomatica Prurito 3-15 anni
4 terminale Ittero 0-2 anni

 

Possibili manifestazioni sistemiche associate.

  • Tiroiditiautoimmuni
  • Sindrome CREST (Calcinosi cutanea, Raynaud, dismotilità esofagea, sclerodattilia, teleangectasie);
  • osteoporosi;
  • sclerodermia;
  • sindrome di Sjogren;
  • acidositubulare renale;
  • artropatie;
  • collagenopatie.

 

Diagnosi differenziali.

Anamnesi accurata, positività anticorpi anti-mitocondrio, aumento sali biliari ed enzimi della colestasi, sesso femminile, assenza di marker virologici, quadro istopatologico.

Diagnosi difficile specie nei confronti di altre colangiopatie ed epatiti autoimmuni.

Forme di passaggio tra la Cirrosi Biliare Primitiva (CBP) e le colangiopatie AMA- negative sono le “overlap syndromes”.

Esse sono:

  • laSarcoidosi associata a colestasi;
  • l’epatite cronica attiva;
  • le colangiti croniche autoimmuni(AMA negative);
  • lacolestasi cronica da farmaci;
  • laduttopeniaidiopatica dell’adulto;
  • lacolestasi da “graftversushostdisease” (GVHD);
  • il rigetto cronico di fegato dopo trapianto;
  • il

 

La malattia presenta quattro stadi istopatologici che si sovrappongono agli stadi clinici.

Stadio I°: espansione ed infiltrazione degli spazi portali con danneggiamento dei dotti biliari, spesso con formazione di granulomi.

Stadio II°: progressiva scomparsa dei dotti biliari, sostituiti da tessuto fibroso con proliferazione duttulare.

Stadio III°: estendersi dei setti fibrosi con o senza fenomeni infiammatori.

Stadio IV°: evidente quadro cirrotico, fibrosi diffusa, alterazioni architetturali e rigenerazione nodulare.

 

Opzioni terapeutiche.

Acido ursodesossicolico: a lungo termine miglioramento della sopravvivenza e ritardo della indicazione al trapianto di fegato.

Colchicina. Prednisone.   Azatioprina. Metotrexate.   (Valutazioni in corso).

COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA (CSP)

E’ malattia colestatica cronica ad andamento progressivo, prevalente nel sesso maschile.

Prurito ed ittero ingravescenti, con frequenti episodi di esacerbazione febbrile. Astenia, epatomegalia, anoressia, dolore in ipocondrio destro, dimagramento sono i segni e sintomi. La Colangite Sclerosante Primitiva (CSP) è spesso associata a Retto Colite Ulcerosa (RCU).

Esami di laboratorio e strumentali per confermare la diagnosi.

Aumento costante degli enzimi della colestasi (fosfatasi alcalina, gamma-GT), dei sali biliari, della bilirubina e del colesterolo, con modico aumento degli enzimi della citolisi (transaminasi).

Anticorpi anti-mitocondri sono tipicamente assenti e possono essere presenti anticorpi-p-ANCA   (Anti Neutrofili Citoplasma Anticorpi).

La Colangio Pancreatografia Retrograda Endoscopica (CPRE) è indispensabile per confermare la diagnosi: molteplici restringimenti intra- ed extra- epatici dell’albero biliare, intercalati da segmenti dilatati o distorti (aspetto a “rosario”). Oggi la Colangio-Risonanza Magnetico Nucleare (Colangio-RMN) può essere diagnostica. Biopsia è diagnostica solo se dimostra la presenza di intensa fibrosi concentrica periduttulare (onion like) con atrofia dei dotti.

Ecografia epatica mostra ispessimento parietale dei dotti ed eventuali dilatazioni, ma scarsa specificità diagnostica.

 

Caratteristiche patogenetiche.

La Colangite Sclerosante Primitiva (CSP) è malattia a probabile genesi autoimmune di causa ignota.

L’aspetto istopatologico presenta la distruzione infiammatoria di segmenti dell’albero biliare intra- ed extra- epatico, con sostituzione di dotti biliari inter-lobari e settali con tralci fibrosi.

E’ possibile che l’associazione con la Retto Colite Ulcerosa (RCU) dipenda da un abnorme assorbimento di prodotti tossici intestinali di origine batterica.

 

Prognosi.

Il decorso è inesorabilmente progressivo. La malattia viene suddivisa in 4 stadi istologici:

stadio IV° è quello della Cirrosi Biliare Secondaria, con Ipertensione Portale di tipo pre-sinusoidale.

Frequente evoluzione in colangiocarcinoma, con deterioramento dell’ittero.

E’ opportuna la valutazione per trapianto di fegato.

 

Linee terapeutiche essenziali.

Non esiste terapia specifica, eccetto il trapianto epatico.

Acido UrsoDesossiColico migliora i sintomi e gli indici di colestasi.

Necessari l’apporto di vitamine liposolubili e la terapia antibiotica per episodi settici.

Stenosi segmentarie possono essere temporaneamente risolte con dilatazioni o stent posizionati per via endoscopica o percutanea.

Resezioni o ricostruzioni chirurgiche sulle vie biliari vanno evitate per non compromettere il trapianto che è l’unica opzione terapeutica definitiva, e va considerata per tempo in pazienti giovani senza colangiocarcinoma.

 

Diagnosi.

  • malattia rara, meno frequente di CBP
  • più frequente negli uomini che nelle donne
  • associata spesso a RCU
  • diagnosi tra 20 e 45 anni
  • sindromecolestatica cronica progressiva, con periodi di esacerbazione spesso febbrili
  • prurito ed ittero segni preminenti
  • astenia, calo ponderale, dolore a ipocondrio destro

 

Patogenesi.

  • probabile genesi immunologica, di causa ignota; presenza di antigeni di istocompatibilità di tipo autoimmune (HLA-B8 e HLA-DR3) e presenza di anticorpi anti-citoplasma di neutrofili (p-ANCA), come nella RCU;
  • obliterazione infiammatoria e distruzione dell’albero biliare sia intra- che extra- epatico con trasformazione dei dotti biliari interlobari e settali in tralci fibrosi;
  • improbabile genesi autoimmune;
  • associazione con RCU per assorbimento colico di endotossine e prodotti tossici batterici.

 

Confronto tra caratteristiche clinico-diagnostiche della CBP e della CSP

 

Segni o sintomi CBP CSP
Sesso prevalente donne uomini
Età 30-60 10-30
Sintomaticità >65% >75%
Prurito >79% >70%
Febbre <2% >30%
Colangite Assente < 15%
Epatomegalia > 50% > 50%
Splenomegalia > 25% > 25%
Ittero > 40% > 40%
Iperpigmentazione > 50% < 25%
Xantomi > 15% < 5%
Colestasi biochimica > 90% > 90%
Presenza di AMA > 95% < 5%
RCU o Crohn < 0,04% > 35%
Sindrome sicca > 65% < 2%
Artriti > 15% < 10%
Tiroiditi > 15% < 2%
Epatocarcinoma Raro Assente
Colangiocarcinoma Assente Frequente

 

 

 

COLESTASI EXTRAEPATICA
CALCOLOSI BILIARE (Cap.3)

COLESTASI EXTRAEPATICA

Bile è il prodotto della secrezione esocrina del fegato. La sua produzione è di 500-1.000 ml/die ed il suo pH è alcalino).

La bile ha:

  • funzionesecretiva (sali biliari) per la digestione;
  • funzione escretiva per eliminazione di colesterolo e pigmenti biliari.

 

  1. A) Funzione secretiva (per la digestione)

Dall’acetil-Coenzima-A si formano l’acido mevalonico, poi lo squalene, il lanosterolo ed il colesterolo > dal quale derivano i sali biliari. Il colesterolo produce acido colico e chenodesossi-colico, che sono gli acidi biliari primari secreti dalla bile in forma coniugata con glicina (80%) o taurina (20%) (glico-colico e tauro-colico). Da loro derivano rispettivamente l’acido desossicolico ed il litocolico, che sono gli acidi biliari secondari, che si formano nell’intestino per deidrossilazione dei primari ad opera della flora batterica.

 

Circolo entero-epatico:

ricordiamo che la massima produzione epatica di acidi biliari è di 3 gr/24ore, con feedback di ritorno intestinale e l’escrezione con le feci è 0,5 gr/24ore.

Il circolo enteroepatico avviene 6 volte nella giornata.

Il colesterolo si trasforma in acidi biliari primari (Tauro e Glico) il cui pool totale è di 2-3 gr. Gli acidi biliari secondari intestinali vengono riassorbiti in parte dalla Vena Porta (circolo enteroepatico) ed in parte vengono eliminati con le feci (perdita con feci = ½ grammo/24hr).

Azione digestiva del secreto biliare:

al pasto c’è aumento della Colecistochinina per contrazione della colecisti e la bile entra in contatto con il Chimo ed i Sali Biliari intervengono nella digestione dei Grassi. Si formano le Micelle, che sono solubili in H2O, per cui anche una sostanza insolubile in acqua come il Colesterolo diventa solubile in acqua ad opera della bile che lo trasforma in micelle.

Dunque le micelle sono il prodotto della digestione dei grassi (colesterolo) ad opera della bile. La bile colecistica è formata da Acqua ( 82%), Sali biliari (12%), Fosfolipidi (lecitina 4%), Colesterolo (0,7%), altro (< 1% di pigmenti, proteine..).

La bile epatica è formata da Acqua (94%), Sali biliari (4%) e altro (2%).

Dunque la bile colecistica è molto più concentrata.

 

  1. B) Funzione escretiva della bile (per omeostasi lipidica)

Il colesterolo alimentare è 200-1.000 mg/die, di cui circa 200 mg vengono assorbiti; il colesterolo proveniente dalla neosintesi epatica è 300-500 mg/die; il colesterolo totale dell’organismo è 1,5 gr/Kg peso corporeo (circa 105 gr in individuo di 70 Kg); il colesterolo in circolo è un pool di 5gr che comprende il colesterolo esterificato del plasma e degli eritrociti; sia il colesterolo che arriva al fegato per via ematica sia quello di neosintesi vengono utilizzati per la sintesi degli acidi biliari per l’ 80% ed escreti nella bile come tali per il 20%.

 

L’escrezione di colesterolo con la bile serve per l’omeostasi lipidica: si ha la formazione di micelle che dipende da:

  • azione detergente dei Sali biliari
  • proprietàamfofila di Lipidi e Acidi Biliari (i gruppi polari si orientano verso l’acqua, i gruppi non polari verso i lipidi).

 

CALCOLOSI BILIARE

Clinica e diagnostica.

La colica biliare è il sintomo specifico ed è localizzata all’epigastrio o all’ipocondrio destro e dura non meno di 30 minuti.

La dispepsia non dolorosa per solito è dovuta a patologia del tubo digerente alto, e non alla calcolosi delle vie biliari, ma può essere un indizio sintomatologico di una colelitiasi ancora “asintomatica” o “paucisintomatica”.

Per la diagnosi l’ecografia è il mezzo diagnostico di prima scelta. oggi c’è la colangio-RMN, indagine costosa di II° livello.

La colecistografia per os è il mezzo diagnostico migliore per stabilire:

  • se colecisti è funzionante
  • il diametro dei calcoli
  • la composizione dei calcoli (anche se in modo non accurato)
  • eventuali calcificazioni dei calcoli.

 

Classificazione dei calcoli biliari.

I calcoli biliari sono composti principalmente da colesterolo e bilirubina.

Quelli di solo colesterolo: sono il 10% e sono radiotrasparenti.

Quelli principalmente di colesterolo: sono il 75-85% e possono essere più o meno trasparenti.

Quelli pigmentari (15-25%): sono principalmente di bilirubina e sono bruni o neri.

 

I calcoli radiotrasparenti possono essere visualizzati sulla lastra dopo somministrazione di mezzo di contrasto radiopaco e sono prevalentemente di colesterolo (85%).

I calcoli radiopachi sono visibili già alla diretta addome e sono in genere pigmentari (75%) di bilirubina (bilirubinato di calcio).

I calcoli misti (principalmente di colesterolo) sono i più frequenti e possono essere più o meno radiopachi e/o radiotrasparenti.

 

Nelle sue varie espressioni cliniche questa patologia interessa un’alta percentuale di popolazione adulta (10% degli adulti maschi, 20% della popolazione adulta femminile). Questa è la prevalenza.

Prevalenza di una data patologia è la frequenza percentuale di tale patologia in una data popolazione in un dato momento.

L’incidenza è da 4 a 6 persone ogni 1.000 ogni anno.

Incidenza di una patologia è il numero di nuovi casi che si presentano in una data popolazione inizialmente priva di tale patologia in un dato lasso di tempo.

 

Ogni anno in Italia circa 100 persone ogni 100.000 abitanti sono colecistectomizzate.

La maggior parte delle persone con calcoli (70-80%) non ha mai avuto coliche biliari.

Incidenza annuale di coliche biliari in soggetti asintomatici è circa 1,5-3% e diminuisce dal momento della prima diagnosi. Incidenza annuale di complicanze in asintomatici è 0,3%.

Incidenza di complicanze è molto maggiore in soggetti che presentano coliche biliari.

Incidenza di tumore della colecisti nei soggetti con calcoli è 0,015-0,02 per anno.

La mortalità per colecistectomia è variabile da 0,3 ad 1%.

 

Condizioni associate alla calcolosi della colecisti:

  • sesso femminile
  • età (> 40 anni)
  • estrogeni endogeni ed esogeni
  • dislipidemie
  • farmaciipolipemizzanti
  • diete dimagranti

 

Calcoli biliari sono di tre tipi (ulteriore classificazione):

  • Calcoli pigmentari: birubina superiore al 40%, colesterolo meno del 10%, colore nero-rosso bruno, 50% sono in genere radiopachi per la presenza di bilirubinato di calcio.
  • Calcoli di colesterolo puro (colesterolo superiore al 90%, bilirubina tracce, colore biancastro, 100% radiotrasparenti).
  • Calcoli misti (colesterolo superiore al 20%, bilirubina meno del 20%, sono radiotrasparenti, ma possono essere radiopachi se è presente il bilirubinato di Ca++).

 

Patogenesi e fattori di rischio.

  • Formazione di calcoli neri pigmentari avviene per precipitazione di bilirubinato di calcio.
  • Calcoli pigmentari “marroni” contengono al 15-30% palmitato di calcio.
  • Formazione di calcoli di colesterolo avviene per precipitazione ed aggregazione di cristalli di colesterolo monoidrato.
  • Molecole di colesterolo biliare sono mantenute in soluzione sotto forma di micelle miste (di colesterolo, fosfolipidi e sali biliari) e di vescicole costituite da colesterolo e fosfolipidi.
  • Micelle miste sono strutture assai piccole, relativamente stabili nel tempo, mentre le vescicole sono assai più grandi di diametro (circa 20 volte maggiori delle micelle miste), tendono rapidamente ad aggregarsi ed a fondersi, liberando cristalli di colesterolo monoidrato.
  • Se le concentrazioni di colesterolo, di fosfolipidi e di sali biliari sono tali da consentire il trasporto del colesterolo sotto forma di micelle miste, allora la bile è sottosatura.

Se parte del colesterolo è trasportato sotto forma di vescicole, allora la bile è soprassatura. La bile è soprassatura per:

  • aumento di colesterolo (obesità, dislipidemie, diete, farmaci ipolipemizzanti)
  • ridotta secrezione di acidi biliari
  • ridotta secrezione di fosfolipidi

Prerequisito per la precipitazione di cristalli di colesterolo monoidrato è che la bile sia soprassatura in colesterolo. Ma tale condizione non è sufficiente alla formazione di calcoli, perché il 60-70% dei soggetti senza calcoli ha la bile soprassatura. Dunque altri fattori ancora non conosciuti svolgono un ruolo protettivo dalla formazione di calcoli, anche in presenza di bile soprassatura: questi sono i fattori antinucleanti; il venir meno di tali meccanismi è un cofattore patogenetico della calcolosi. Tra i cofattori patogenetici annoveriamo: 1) l’ipocontrattilità colecistica, presente solo nel 20% dei calcolotici; 2) fattori più importanti e non ancora conosciuti, agenti su numero e velocità di aggregazione delle vescicole, favorendo così la formazione di cristalli.

 

Malattie associate alla calcolosi pigmentaria sono: 1) le malattie emolitiche 2) la cirrosi epatica (calcoli pigmentari neri) 3) le infezioni delle vie biliari (calcoli pigmentari bruni).

Fattori che si associano ad aumentata frequenza di litiasi biliare sono l’obesità, il sesso femminile, le gravidanze, le ipertrigliceridemie, il diabete, l’uso di farmaci ipocolesterolizzanti (clofibrato, colestiramina) e le diete a basso contenuto di fibre.

 

Evento patogenetico Effetto sulla bile Tipo di calcoli

 

Carico di bilirubina al fegato (iperemolisi) Aumento della bilirubina non coniugata nella bile Calcoli pigmentari neri
Idrolisi della bilirubina coniugata nella bile (glicuronidasi batteriche e non: idrolisi non enzimatica) Idem

 

 

Idem

Idem

 

 

Idem

Funzionalità della mucosa colecistica (difetto di acidificazione della bile) Aumento di calcio libero nella bile Calcoli pigmentari neri
Idrolisi della fosfotidilcolina nella bile: fosfolipasi batteriche e non: idrolisi non enzimatica Aumento di acido palmitico libero nella bile Calcoli pigmentari marroni

 

 

Contrattilità colecistica nei calcolotici di colesterolo.

28% sono ipocontrattori; 72% normocontrattori, ma presentano un aumentato volume colecistico a digiuno.

Complicanze della calcolosi delle vie biliari

Numerose complicanze sono possibili. La colecistite cronica è una delle possibili complicanze. La colecistite acuta è causata per il 90-95% da calcolosi della colecisti con ostruzione litiasica del dotto cistico.

Il calcolo ostruisce cistico per cui la colecisti può riempirsi di trasudato trasparente ad alto contenuto in mucina: idrope della colecisti.

L’empiema della colecisti è la complicanza suppurativa dell’idrope. La colecistite flemmonosa ha una patogenesi diversa poiché riferibile alla flogosi suppurativa non cavitaria ma parietale. La colecistite gangrenosa, frequente negli anziani, ha origine in lesioni provocate dal decubito parietale di grossi calcoli.

La perforazione può essere circoscritta o libera nella cavità peritoneale ed è l’evoluzione più temibile della colecistite acuta. Il rischio della perforazione è lo sviluppo di peritonite batterica o di ascesso localizzato, ed è valutato in circa l’8-12% e la mortalità media è del 30%.

La migrazione di calcoli nel dotto cistico con compressione sull’epatico comune (s. di Mirizzi) porta alla colestasi extra-epatica che dà colangite acuta con eventuale sepsi. Raramente si ha emobilia per erosione di un vaso della via biliare principale. Se la migrazione del o dei calcoli arriva alla parte terminale del coledoco si ha la pancreatite acuta.

Alcune colecistiti determinano l’assottigliamento estremo della parete colecistica con sindrome “della perforazione senza perforazione”, causata da infiltrazione in peritoneo di bile asettica che provoca irritazione chimica peritoneale acuta, senza infezione peritonitica.

I calcoli della via biliare principale (coledoco) sono primari nel 30% circa dei casi. Più comune è la migrazione nella via biliare principale di calcoli formatisi nella colecisti; se di piccole dimensioni possono passare spontaneamente in duodeno (sabbia biliare).

La malattia litiasica biliare ha un ruolo indubbio nella patogenesi della pancreatite acuta. Rischio di pancreatite acuta biliare è maggiore in caso di litiasi coledocica che in caso di litiasi colecistica.

L’infezione della via biliare principale con l’ostruzione completa od incompleta portano alla colangite acuta; la colangite acuta suppurativa (15% di tutte le colangiti acute) determina rapidamente un grave stato settico-tossico.

Le fistole biliari sono complicanze inusuali delle colelitiasi. Seguono in genere le aderenze pericolecistiche dovute ad episodi ricorrenti di flogosi acuta. Sono state descritte fistole colecisto-duodenali (77% dei casi), colecisto-coliche (15%), colecisto-gastriche e colecisto-cutanee.

I calcoli pervenuti, nell’intestino attraverso la fistolizzazione delle vie biliari, vengono espulsi con le feci; nel 20% circa dei casi, avendo dimensioni troppo grandi (superiori a 2,5 cm) per superare la valvola ileo-cecale, tendono ad incunearsi nell’ultimo tratto di intestino tenue ed a provocare occlusione intestinale (ileo biliare).

L’emobilia è una complicanza molto rara. Consegue ad erosione prodottasi a carico di un tratto del coledoco (via biliare principale) per azione meccanica dei calcoli e per associata infezione. Consiste in un’emorragia più o meno cospicua per rottura di un vaso sanguigno nell’albero biliare con passaggio di sangue nel lume duodenale.

La prevalenza autoptica del cancro della colecisti è dello 0,43% nei non litiasici, e sale all’1% dei soggetti portatori di calcolosi della colecisti. La prognosi di questo tumore è infausta poiché al momento dela sua manifestazione clinica il cancro ha già dato metastasi per contiguità, per via linfatica o ematica. Mortalità ad un anno dalla diagnosi è oltre 90% e solo 5% dei pazienti sopravvive a 5 anni. Il 75% dei carcinomi della colecisti vengono diagnosticati quando sono ormai inoperabili.

Trattamento della litiasi biliare

  • In caso di colica biliare -unico sintomo specifico della malattia litiasica biliare non complicata- si richiede intervento urgente ed efficace: antispastici comuni più analgesici ad azione centrale (no morfina e suoi derivati che provocano spasmo dello sfintere di Oddi) più antiinfiammatori non steroidei (FANS) (specie indometacina, che inibisce la sintesi delle prostaglandine, coinvolte nella patogenesi della colica biliare).
  • Non esiste terapia preventiva della calcolosi biliare.
  • Pazienti candidati alla terapia medica litolitica dei calcoli della colecisti debbono rispondere ai seguenti criteri :
  • colecisti funzionante alla colecistografia orale
  • presenza di calcoli radiotrasparenti alla colecistografia orale
  • calcoli con diametro massimo non superiore a 15 mm
  • assenza di aloni calcifici e di materiale amorfo alla superficie dei calcoli.

 

  • La colecistectomia è la terapia più efficace: dopo l’intervento diminuisce significativamente la possibilità di una recidiva di calcoli biliari; oggi la colecistectomia è realizzabile anche per via mini-invasiva (laparoscopica).
  • Calcolosi asintomatica: osservare ed attendere.
  • Pazienti con calcolosi asintomatica candidati ad intervento chirurgico: 1) giovani diabetici   2) giovani donne che desiderino una gravidanza 3) persone che non accettano comportamento di attesa e/o per i quali non vi sia possibilità di terapia medica.
  • I pazienti sintomatici rischiano: persistenza ed aggravamento dei sintomi con possibilità di complicanze.
  • La comparsa di complicanze è indicazione a terapia chirurgica in elezione od in urgenza: colecistite acuta o cronica, perforazione, pancreatite acuta, colangite acuta, fistole ed ileo biliare, emobilia e cancro della colecisti.

 

  • Calcoli delle vie biliari intraepatiche sono quasi sempre asintomatici e non richiedono terapia; quelli delle vie extra-epatiche sono clinicamente asintomatici solo nel 10-15% dei casi e non tendono a restare silenti col tempo. La terapia sarà chirurgica od endoscopica.
  • Terapia endoscopica consiste nella rimozione dell’ostacolo ostruttivo al deflusso di bile in duodeno provocato dalla presenza del o dei calcoli nelle vie biliari. Papillo-sfinterotomia per cui si abolisce la strettoia fisiologica dello sfintere di Oddi e si estraggono i calcoli con catetere a palloncino o con cestello di Dormia e questi calcoli passano in duodeno.
  • Indicazione a terapia endoscopica è la calcolosi residua o recidivante nella via biliare principale (VBP) specie in pazienti con elevato rischio operatorio. Tempo endoscopico prima di quello chirurgico laparotomico o mini-invasivo. Nella colangite acuta suppurativa la terapia endoscopica è valida alternativa alla terapia chirurgica: rapido drenaggio della bile infetta.
  • Controindicazioni della terapia endoscopica: 1) lungo tratto stenotico del coledoco terminale 2) pancreatite acuta in atto 3) grossi calcoli della VBP.

 

Terapia della calcolosi della colecisti sintomatica:

  • Medica: acidi biliari per i calcoli radiotrasparenti, anche plurimi, max diametro 15 mm, colecisti funzionante
  • Litotrissia: calcoli senza una calcificazione importante, sino ad un massimo di tre, di diametro massimo 2,5 mm, con colecisti funzionante.
  • Chirurgica: colecistectomia laparoscopica o laparotomica

 

Terapia della calcolosi del coledoco:

  • Monoctanoina o altri solventi
  • Sfinterotomia endoscopica e “basket extration”
  • Coledoco-digiuno-stomia chirurgica

 

Sintomatologia.

2/3 delle calcolosi sono asintomatiche. Oppure solo leggera dispepsia.

Sintomo classico è la colica biliare cioè un dolore violento all’ipocondrio destro talora irradiato spalla destra poiché il fondo della colecisti tocca il peritoneo diaframmatico ed i nervi intercostali che irradiano il dolore alla spalla destra; oppure è irradiato all’epigastrio poiché parte dal dotto cistico va ai rami splancnici del nervo frenico ed all’epigastrio.

Il dolore della colica dipende da:

  • distensione colecisti
  • infiammazione

 

Calcolosi del coledoco. Sintomi e segni.

  • Ittero (bilirubina coniugata)
  • Colica biliare e vomito
  • Febbre e leucocitosi

Diagnosi :

  • Anamnesi ed esame obiettivo
  • Rx diretta addome
  • Ecografia
  • Colecistografia
  • Colangiografia (perfusionale, retrograda, percutanea)
  • Colangio-RM
Torna su